Анотація

Актуальність. Пошук анксіолітиків з покращеним профілем безпеки є ключовим завданням сучасної нейропсихофармакології. Перспективними кандидатами є похідні 2,3-бензодіазепіну (MPTD-01, BS34-20) та β-карболіну (Карбацетам), які в доклінічних дослідженнях продемонстрували анксіолітичну активність за відсутності побічних ефектів, властивих класичним 1,4-бензодіазепінам. Ціль: визначити та порівняти поліфармакологічні профілі структурно відмінних анксіолітичних кандидатів MPTD-01, BS34-20 та Карбацетаму для з’ясування молекулярних механізмів їхньої дії за допомогою методів in silico. Матеріали та методи. За допомогою методу молекулярного докінгу (AutoDock Vina, UCSF ChimeraX) було проаналізовано взаємодію сполук з панеллю ключових мішеней центральної нервової системи, що включала ГАМК-ергічні (ГАМКА, ГАМКВ, TSPO), глутаматергічні (АМРА), нейропептидні рецептори та іонні канали (Nav1.2). Проводили також ADMET-профілювання для оцінки фармакокінетичних властивостей сполук. Результати. Карбацетам продемонстрував потужний мультитаргетний профіль з високою прогнозованою афінністю до ГАМКА (-10,513 ккал/моль), іонного каналу Nav1.2 (-9,420 ккал/моль) та транслокаторного протеїну TSPO (-9,053 ккал/моль), а також значну взаємодію з ГАМКВ- та AMPA-рецепторами. Натомість похідні 2,3-бензодіазепіну (BS34-20 та MPTD-01) виявили більш сфокусовану дію, що полягала у збалансованій модуляції ГАМКА- (енергія зв'язування до -8,379 ккал/моль для BS34-20) та АМРА-рецепторів. Для всіх сполук спрогнозовано сприятливий профіль безпеки та здатність долати гематоенцефалічний бар'єр. Висновки. Отримані дані свідчать, що сприятливий терапевтичний профіль досліджених сполук зумовлений не селективністю до однієї мішені, а збалансованою взаємодією з кількома сигнальними шляхами. Розуміння цих поліфармакологічних профілів створювало підґрунтя для подальшої експериментальної валідації та раціонального дизайну безпечніших нейротерапевтичних засобів